噴霧干燥技術(shù)在口服固體制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用
時間：2019.05.10
噴霧干燥技術(shù)是用噴霧的方法，使物料以霧滴狀態(tài)分散于熱氣流中，物料與熱氣體充分接觸，在瞬間完成傳熱和傳質(zhì)的過程，使溶劑(包括水和有機(jī)溶媒)迅速蒸發(fā)為氣體，達(dá)到干燥的目的。噴霧干燥技術(shù)在我國制藥行業(yè)中應(yīng)用廣泛，在口服固體制劑領(lǐng)域，常用于高熱敏性藥品和料液濃縮過程中易分解藥品的干燥。所得產(chǎn)品粒度細(xì)小、均勻，流動性和速溶性好。
噴霧干燥機(jī)的特點(diǎn)及分類
噴霧干燥機(jī)是將溶液或懸浮液直接干燥為固體顆粒的干燥設(shè)備。可由料液直接獲得干燥產(chǎn)品，省去蒸發(fā)、結(jié)晶、分離及粉碎等單元操作，可連續(xù)、自動化生產(chǎn)，操作穩(wěn)定。采用這種干燥方法，噴霧干燥機(jī)中氣固兩相接觸表面積大，干燥時間短，一般干燥時間為5～30s，適宜于干燥熱敏性物料。干燥所得產(chǎn)品質(zhì)量良好，可獲得30～50μm的微粒，產(chǎn)品流動性和速溶性好。缺點(diǎn)是干燥器的體積大，傳熱系數(shù)低，導(dǎo)致熱效率低，動力消耗大。
噴霧干燥機(jī)的分類方法有很多種，按氣液流向可分為并流式、逆流式和混流式；按霧化器的安裝方式可分為上噴下式、下噴上式；按霧化器的結(jié)構(gòu)可分為離心式、壓力式和氣流式；按加熱氣體是否循環(huán)可分為開放式、部分循環(huán)式和密閉式。
噴霧干燥的基本流程
料液通過霧化器霧化，分散為細(xì)小霧滴進(jìn)入干燥腔，同時，加熱氣體經(jīng)鼓風(fēng)機(jī)送入加熱器升溫，然后進(jìn)入干燥腔。料液霧滴與熱氣體在干燥腔內(nèi)充分混合、接觸。液滴中的液體瞬間蒸發(fā)為氣體，物料干燥成細(xì)小的顆粒?；旌系臍夤虄上啾灰L(fēng)機(jī)吸入旋風(fēng)分離器，兩相分離，固體物料沉降到底部收集器，氣相被引送至粉塵過濾器，捕集逃逸的物料。過濾氣相經(jīng)過冷凝器冷凝后，氣相攜帶的溶劑變成液體，可收集套用，作為載體的氣體被干燥后則在系統(tǒng)中循環(huán)使用。流程圖如下：
口服原料藥的工藝要求
口服固體制劑種類繁多，具體的工藝要求也千差萬別，在噴霧干燥機(jī)設(shè)計制造的過程中，最好針對不同的品種做不同的設(shè)計，以達(dá)到設(shè)備和工藝相適應(yīng)的最佳狀態(tài)。固體制劑生產(chǎn)在選用噴霧干燥機(jī)時，經(jīng)常會提出下面所列的一些要求：
1.潔凈要求
原料藥生產(chǎn)的主要工序需要在十萬級的潔凈環(huán)境中進(jìn)行，噴霧干燥就是質(zhì)量控制的重要工序。噴霧干燥機(jī)接觸物料的部分，要采用不銹鋼材質(zhì)，對于酸腐蝕性較強(qiáng)的物料，最好選用316L不銹鋼。干燥腔、旋風(fēng)分離器、過濾器等直接接觸物料的部件，應(yīng)內(nèi)壁光滑，無死角，易于清掃，易于拆卸，方便清洗。噴霧干燥機(jī)往往會體系龐大，因此不能整體都放在潔凈區(qū)域，經(jīng)常只將收集物料的部分放在潔凈區(qū)，這就要求系統(tǒng)密閉性能好，以防外部污染不會系統(tǒng)。
2.避免粘壁
粘壁現(xiàn)象迄今為止仍然是妨礙噴霧干燥機(jī)正常操作的一個突出問題，固體制劑(特別是中藥)的噴霧干燥過程尤為明顯。物料粘壁不僅不利于收集操作，而且隨著時間的延長，敏感的粘壁物料會發(fā)生變質(zhì)，變?yōu)椴缓细裎锪?。從工藝角度出發(fā)，解決手段包括選用合適的溶劑，增加輔料，改變工藝參數(shù)，但是這些方法可調(diào)節(jié)的余地不是很大，因此必須從設(shè)備的角度尋求根本的解決方案。國內(nèi)外專家對干燥過程中的粘壁和結(jié)塊問題進(jìn)行了深入研究，一致認(rèn)為造成粘壁的主要原因是壁溫。以下列舉了防止粘壁的五種可能途徑：
* 采用夾壁干燥塔，其間用空氣冷卻，使壁溫保持在50℃以下;
* 通過塔壁旋氣片切向引入二次空氣冷卻塔壁;
* 塔內(nèi)近壁處安裝由一排噴嘴組成的氣掃帚，并使之沿塔壁緩慢轉(zhuǎn)動;
* 塔壁增加氣錘，通過氣錘的敲擊，強(qiáng)制使粘壁物料脫離;
* 增加加工的精度，塔內(nèi)壁拋光也可以減輕粘壁。
3.自控性能
噴霧干燥是個連續(xù)生產(chǎn)的過程，控制點(diǎn)比較多。比如密閉循環(huán)系統(tǒng)的控制點(diǎn)包括：進(jìn)料濃度、進(jìn)料速度、進(jìn)風(fēng)速度、進(jìn)風(fēng)溫度、系統(tǒng)壓力、各部件壓差、氣體純度檢測等等，依靠傳統(tǒng)的手動調(diào)節(jié)非常困難。一套好的自動控制系統(tǒng)，可以使整個噴霧干燥系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)順暢，降低產(chǎn)品的不合格率，減少安全隱患。目前國內(nèi)產(chǎn)品在自控方面比較落后，而國外的一些先進(jìn)設(shè)備，比如丹麥尼魯公司的噴霧干燥機(jī)，在自控方面技術(shù)就已經(jīng)非常比較成熟。
4.干燥效果
由于口服原料藥還需要進(jìn)一步完成制劑工藝，在提高制劑效果和最終藥品的服用吸收效果方面，對噴霧干燥產(chǎn)品的物理性質(zhì)提出不同的要求。
首先，水分含量是干燥產(chǎn)品的第一指標(biāo)，一般要求控制在一定的范圍，不能過高或過低。其次，藥物的分裝一般按照體積來控制裝量，這就要求產(chǎn)品的堆密度穩(wěn)定，產(chǎn)品的流動性要好?？诜_劑則往往要求速溶性。一般說來，改變霧化的分散度或適當(dāng)改變操作條件以控制干燥速率，可以制得具有不同堆密度的產(chǎn)品，但變化的幅度是有限的。在改善物性方面值得一提的一種技術(shù)是泡沫噴霧干燥，即將進(jìn)料液體先泡沫化后再行噴霧干燥。該方法最初是為提高熱效率而提出的，后來用以調(diào)整產(chǎn)品的物性?，F(xiàn)已證明，泡沫噴霧干燥制得的產(chǎn)品粒徑大、多孔、多凹陷、表面粗糙，具有良好的速溶性。另外，口服原料藥還會有一些特殊的要求，比如：顆粒形狀。有的要求球形顆粒，顆粒大小均勻。一般來說，通過改變霧化方式，可以得到不同形狀的顆粒。原料藥廠家在選擇噴霧干燥機(jī)之前，最好在設(shè)備制造企業(yè)的協(xié)助下，進(jìn)行參數(shù)優(yōu)化的實驗，以確定一個最佳的參數(shù)組合，確保噴出藥品的干燥效果。
5.保護(hù)措施
由于藥品的不同性質(zhì)，對設(shè)備的保護(hù)設(shè)計方面也提出一些更高的要求。用有機(jī)溶劑溶解的物料，在干燥時要求整個系統(tǒng)必須滿足防爆要求。在電機(jī)、儀表、控制閥等配件設(shè)計時都要選擇防爆型。另外，為防止溶劑和空氣混合為爆炸氣體，系統(tǒng)也不能采用開放式，而必須采用密閉循環(huán)系統(tǒng)，并且載體要選用惰性氣體，如氮?dú)獾?。除此之外，一些易氧化物料的干燥，也要采用以氮?dú)鉃檩d體的密閉循環(huán)系統(tǒng)。
6.環(huán)境保護(hù)
噴霧干燥的產(chǎn)品為細(xì)粒子，為了適應(yīng)環(huán)境保護(hù)的要求，噴霧干燥系統(tǒng)只用旋風(fēng)分離器分離產(chǎn)品、凈化尾氣還是不夠的，一般還要用袋式除塵器凈化，使尾氣中的含塵量低于50mg/(nm)3氣體；或選用濕式洗滌器，可將尾氣含塵量降到15～35mg/(nm)3氣體。采用氮?dú)庾鲚d體時，系統(tǒng)要注意密閉，排氣口要引到室外。
7.降低成本
熱空氣進(jìn)口溫度在并流操作時為250～500℃，逆流操作時為200～300℃，霧化干燥后出口溫度一般控制在60～100℃。噴霧干燥的熱利用率較低，工業(yè)規(guī)模的噴霧干燥器，熱效率一般為30%～50%。國外帶有廢熱回收的噴霧干燥，熱效率可達(dá)到70%，但這種設(shè)備只有在生產(chǎn)能力大于100kg(水)/h時才有經(jīng)濟(jì)意義。但在用到氮?dú)廨d體和有機(jī)溶劑時，采用密閉循環(huán)系統(tǒng)，可使氮?dú)庋h(huán)使用，溶劑冷凝套用，從而有效地降低了生產(chǎn)成本。
國內(nèi)噴霧干燥機(jī)生產(chǎn)廠家正在不斷提高技術(shù)水平，解決噴霧干燥在口服原料藥領(lǐng)域的技術(shù)難題，相信在不遠(yuǎn)的將來，一定能夠生產(chǎn)出更為適用的、質(zhì)優(yōu)價廉的產(chǎn)品，使我國的噴霧干燥技術(shù)達(dá)到世界的領(lǐng)先水平。
噴霧干燥機(jī)的特點(diǎn)及分類
噴霧干燥機(jī)是將溶液或懸浮液直接干燥為固體顆粒的干燥設(shè)備。可由料液直接獲得干燥產(chǎn)品，省去蒸發(fā)、結(jié)晶、分離及粉碎等單元操作，可連續(xù)、自動化生產(chǎn)，操作穩(wěn)定。采用這種干燥方法，噴霧干燥機(jī)中氣固兩相接觸表面積大，干燥時間短，一般干燥時間為5～30s，適宜于干燥熱敏性物料。干燥所得產(chǎn)品質(zhì)量良好，可獲得30～50μm的微粒，產(chǎn)品流動性和速溶性好。缺點(diǎn)是干燥器的體積大，傳熱系數(shù)低，導(dǎo)致熱效率低，動力消耗大。
噴霧干燥機(jī)的分類方法有很多種，按氣液流向可分為并流式、逆流式和混流式；按霧化器的安裝方式可分為上噴下式、下噴上式；按霧化器的結(jié)構(gòu)可分為離心式、壓力式和氣流式；按加熱氣體是否循環(huán)可分為開放式、部分循環(huán)式和密閉式。
噴霧干燥的基本流程
料液通過霧化器霧化，分散為細(xì)小霧滴進(jìn)入干燥腔，同時，加熱氣體經(jīng)鼓風(fēng)機(jī)送入加熱器升溫，然后進(jìn)入干燥腔。料液霧滴與熱氣體在干燥腔內(nèi)充分混合、接觸。液滴中的液體瞬間蒸發(fā)為氣體，物料干燥成細(xì)小的顆粒?；旌系臍夤虄上啾灰L(fēng)機(jī)吸入旋風(fēng)分離器，兩相分離，固體物料沉降到底部收集器，氣相被引送至粉塵過濾器，捕集逃逸的物料。過濾氣相經(jīng)過冷凝器冷凝后，氣相攜帶的溶劑變成液體，可收集套用，作為載體的氣體被干燥后則在系統(tǒng)中循環(huán)使用。流程圖如下：
口服固體制劑種類繁多，具體的工藝要求也千差萬別，在噴霧干燥機(jī)設(shè)計制造的過程中，最好針對不同的品種做不同的設(shè)計，以達(dá)到設(shè)備和工藝相適應(yīng)的最佳狀態(tài)。固體制劑生產(chǎn)在選用噴霧干燥機(jī)時，經(jīng)常會提出下面所列的一些要求：
1.潔凈要求
原料藥生產(chǎn)的主要工序需要在十萬級的潔凈環(huán)境中進(jìn)行，噴霧干燥就是質(zhì)量控制的重要工序。噴霧干燥機(jī)接觸物料的部分，要采用不銹鋼材質(zhì)，對于酸腐蝕性較強(qiáng)的物料，最好選用316L不銹鋼。干燥腔、旋風(fēng)分離器、過濾器等直接接觸物料的部件，應(yīng)內(nèi)壁光滑，無死角，易于清掃，易于拆卸，方便清洗。噴霧干燥機(jī)往往會體系龐大，因此不能整體都放在潔凈區(qū)域，經(jīng)常只將收集物料的部分放在潔凈區(qū)，這就要求系統(tǒng)密閉性能好，以防外部污染不會系統(tǒng)。
2.避免粘壁
粘壁現(xiàn)象迄今為止仍然是妨礙噴霧干燥機(jī)正常操作的一個突出問題，固體制劑(特別是中藥)的噴霧干燥過程尤為明顯。物料粘壁不僅不利于收集操作，而且隨著時間的延長，敏感的粘壁物料會發(fā)生變質(zhì)，變?yōu)椴缓细裎锪?。從工藝角度出發(fā)，解決手段包括選用合適的溶劑，增加輔料，改變工藝參數(shù)，但是這些方法可調(diào)節(jié)的余地不是很大，因此必須從設(shè)備的角度尋求根本的解決方案。國內(nèi)外專家對干燥過程中的粘壁和結(jié)塊問題進(jìn)行了深入研究，一致認(rèn)為造成粘壁的主要原因是壁溫。以下列舉了防止粘壁的五種可能途徑：
* 采用夾壁干燥塔，其間用空氣冷卻，使壁溫保持在50℃以下;
* 通過塔壁旋氣片切向引入二次空氣冷卻塔壁;
* 塔內(nèi)近壁處安裝由一排噴嘴組成的氣掃帚，并使之沿塔壁緩慢轉(zhuǎn)動;
* 塔壁增加氣錘，通過氣錘的敲擊，強(qiáng)制使粘壁物料脫離;
* 增加加工的精度，塔內(nèi)壁拋光也可以減輕粘壁。
3.自控性能
噴霧干燥是個連續(xù)生產(chǎn)的過程，控制點(diǎn)比較多。比如密閉循環(huán)系統(tǒng)的控制點(diǎn)包括：進(jìn)料濃度、進(jìn)料速度、進(jìn)風(fēng)速度、進(jìn)風(fēng)溫度、系統(tǒng)壓力、各部件壓差、氣體純度檢測等等，依靠傳統(tǒng)的手動調(diào)節(jié)非常困難。一套好的自動控制系統(tǒng)，可以使整個噴霧干燥系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)順暢，降低產(chǎn)品的不合格率，減少安全隱患。目前國內(nèi)產(chǎn)品在自控方面比較落后，而國外的一些先進(jìn)設(shè)備，比如丹麥尼魯公司的噴霧干燥機(jī)，在自控方面技術(shù)就已經(jīng)非常比較成熟。
4.干燥效果
由于口服原料藥還需要進(jìn)一步完成制劑工藝，在提高制劑效果和最終藥品的服用吸收效果方面，對噴霧干燥產(chǎn)品的物理性質(zhì)提出不同的要求。
首先，水分含量是干燥產(chǎn)品的第一指標(biāo)，一般要求控制在一定的范圍，不能過高或過低。其次，藥物的分裝一般按照體積來控制裝量，這就要求產(chǎn)品的堆密度穩(wěn)定，產(chǎn)品的流動性要好?？诜_劑則往往要求速溶性。一般說來，改變霧化的分散度或適當(dāng)改變操作條件以控制干燥速率，可以制得具有不同堆密度的產(chǎn)品，但變化的幅度是有限的。在改善物性方面值得一提的一種技術(shù)是泡沫噴霧干燥，即將進(jìn)料液體先泡沫化后再行噴霧干燥。該方法最初是為提高熱效率而提出的，后來用以調(diào)整產(chǎn)品的物性?，F(xiàn)已證明，泡沫噴霧干燥制得的產(chǎn)品粒徑大、多孔、多凹陷、表面粗糙，具有良好的速溶性。另外，口服原料藥還會有一些特殊的要求，比如：顆粒形狀。有的要求球形顆粒，顆粒大小均勻。一般來說，通過改變霧化方式，可以得到不同形狀的顆粒。原料藥廠家在選擇噴霧干燥機(jī)之前，最好在設(shè)備制造企業(yè)的協(xié)助下，進(jìn)行參數(shù)優(yōu)化的實驗，以確定一個最佳的參數(shù)組合，確保噴出藥品的干燥效果。
5.保護(hù)措施
由于藥品的不同性質(zhì)，對設(shè)備的保護(hù)設(shè)計方面也提出一些更高的要求。用有機(jī)溶劑溶解的物料，在干燥時要求整個系統(tǒng)必須滿足防爆要求。在電機(jī)、儀表、控制閥等配件設(shè)計時都要選擇防爆型。另外，為防止溶劑和空氣混合為爆炸氣體，系統(tǒng)也不能采用開放式，而必須采用密閉循環(huán)系統(tǒng)，并且載體要選用惰性氣體，如氮?dú)獾?。除此之外，一些易氧化物料的干燥，也要采用以氮?dú)鉃檩d體的密閉循環(huán)系統(tǒng)。
6.環(huán)境保護(hù)
噴霧干燥的產(chǎn)品為細(xì)粒子，為了適應(yīng)環(huán)境保護(hù)的要求，噴霧干燥系統(tǒng)只用旋風(fēng)分離器分離產(chǎn)品、凈化尾氣還是不夠的，一般還要用袋式除塵器凈化，使尾氣中的含塵量低于50mg/(nm)3氣體；或選用濕式洗滌器，可將尾氣含塵量降到15～35mg/(nm)3氣體。采用氮?dú)庾鲚d體時，系統(tǒng)要注意密閉，排氣口要引到室外。
7.降低成本
熱空氣進(jìn)口溫度在并流操作時為250～500℃，逆流操作時為200～300℃，霧化干燥后出口溫度一般控制在60～100℃。噴霧干燥的熱利用率較低，工業(yè)規(guī)模的噴霧干燥器，熱效率一般為30%～50%。國外帶有廢熱回收的噴霧干燥，熱效率可達(dá)到70%，但這種設(shè)備只有在生產(chǎn)能力大于100kg(水)/h時才有經(jīng)濟(jì)意義。但在用到氮?dú)廨d體和有機(jī)溶劑時，采用密閉循環(huán)系統(tǒng)，可使氮?dú)庋h(huán)使用，溶劑冷凝套用，從而有效地降低了生產(chǎn)成本。
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