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 自1986年第一個(gè)治療性抗體進(jìn)入臨床以來(lái)，治療性抗體藥物單抗、雙抗、ADC得到了迅速的發(fā)展，到目前為止，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了近百個(gè)治療性抗體藥物，其中涉及免疫系統(tǒng)與腫瘤治療的抗體類藥物就占到了68%?？贵w類藥物已經(jīng)成為了現(xiàn)代生物醫(yī)藥的重要組成部分。

 

在抗體實(shí)驗(yàn)和生產(chǎn)中，高濃度制劑是很多醫(yī)藥企業(yè)所追求的目標(biāo)。HCPF通常指蛋白濃度高于50mg/ml的制劑。高濃度制劑不僅可以為患者提供更好的靈活性，降低患者注射的痛苦，還能夠降低成本并節(jié)省醫(yī)療資源。

目前在單抗制劑的產(chǎn)品中，2015年后FDA批準(zhǔn)的高濃度制劑產(chǎn)品是2015年以前批準(zhǔn)總數(shù)的三倍，由此可見(jiàn)高濃度制劑的趨勢(shì)。本文重點(diǎn)聊一聊TFF工藝在高濃度抗體開(kāi)發(fā)中的挑戰(zhàn)和注意事項(xiàng)。

盡管高濃度制劑的優(yōu)勢(shì)很明顯，但是由于高濃度抗體制劑的分子間結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜，更易產(chǎn)生自締合（Self- association）和聚集（Aggregation）。

為了達(dá)到皮下給藥所需的高蛋白濃度，經(jīng)常會(huì)遇到許多生產(chǎn)工藝的挑戰(zhàn)。從操作的維度來(lái)看，高蛋白濃度會(huì)導(dǎo)致高粘度，這可能會(huì)導(dǎo)致超濾濃縮過(guò)程中的壓力增加。同時(shí)，也會(huì)導(dǎo)致超濾濃縮過(guò)程通量會(huì)逐漸下降至很低的程度，從而導(dǎo)致處理時(shí)間較長(zhǎng)。

高濃度制劑濃縮過(guò)程中會(huì)帶來(lái)物料和TFF系統(tǒng)的幾個(gè)變化：

1、濃度和粘度的升高
    濃度升高，必然帶來(lái)粘度的增加，物料的流動(dòng)性會(huì)變差。較高的蛋白濃度存在較高的聚集風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)榻M分分子距離越接近，分子間相互作用越強(qiáng)，自締合(self-association)的概率就越高。

2、體積排阻
    體積排阻主要是由于在膜的上游高濃度的蛋白占據(jù)了較大的體積，導(dǎo)致其他溶質(zhì)的空間減少，尤其對(duì)于大體積的分子，會(huì)導(dǎo)致部分溶質(zhì)分子在膜的上下游的濃度發(fā)生了差異。在膜上下游的滲透濃度發(fā)生改變，滲透壓力會(huì)增大。

3、道南效應(yīng)
帶電產(chǎn)品被超濾膜截留，帶電基團(tuán)的存在使得膜對(duì)不同離子的截留率不同。當(dāng)溶液中存在多種離子時(shí)，不同離子的電荷大小和離子半徑會(huì)影響它們通過(guò)膜的比例。離子的電荷數(shù)越大、半徑越小，其通過(guò)膜的比例就越低，從而導(dǎo)致溶液濃度和pH的變化。

 

4、壓力變化
超濾過(guò)程中伴隨著濃縮的持續(xù)，蛋白濃度升高，尤其在濃縮后期，高粘度的物料導(dǎo)致系統(tǒng)阻力上升，壓降變大。特別是在膜包的流道中，壓力降更為明顯。最后表現(xiàn)為，膜包的進(jìn)口壓力快速上升，超過(guò)最大的進(jìn)口壓力限制，導(dǎo)致濃縮進(jìn)行不下去。

我們可以通過(guò)以下幾個(gè)方面改良來(lái)控制工藝：
1、選擇合適的緩沖體系。
緩沖液的種類、pH值和濃度會(huì)影響蛋白質(zhì)表面電荷分布、類型和數(shù)量，并進(jìn)一步通過(guò)影響靜電相互作用從而影響蛋白質(zhì)的構(gòu)象和膠體穩(wěn)定性。為了實(shí)現(xiàn)目標(biāo)配方成分，可以對(duì)DF緩沖液或超濾稀釋緩沖液進(jìn)行調(diào)整，以解決輔料濃度偏移?；蛘?，可以通過(guò)在UF步驟期間使用高離子強(qiáng)度的緩沖液來(lái)降低所觀察到的道南效應(yīng)。

2、選擇合適的膜包篩網(wǎng)
不同品牌的平板膜包都有多種篩網(wǎng)可供選擇。高濃高粘的蛋白制劑可以選擇懸空式湍流篩網(wǎng)。其優(yōu)化的篩網(wǎng)結(jié)構(gòu)能夠減少壓力損失，減緩進(jìn)口壓力過(guò)高的現(xiàn)象；同時(shí)有效產(chǎn)生湍流，提高透過(guò)效果，減緩高濃度下比較容易產(chǎn)生的濃差極化，提高通量。

3、選擇中空纖維柱
相比平板膜包，中空纖維柱是高濃度抗體制劑制備的一種極佳的過(guò)濾材料，因?yàn)槔w維內(nèi)腔呈現(xiàn)非湍流的流體動(dòng)力學(xué)，能獲得顯著更低的壓力降。通過(guò)0.5和1.0mm內(nèi)徑纖維進(jìn)行單抗的濃縮，我們發(fā)現(xiàn)，兩者存在性能差異，1.0mm內(nèi)徑纖維可獲得更低的壓力降和更高的通量，從而縮短處理時(shí)間。

4、采用單向流超濾（SPTFF）技術(shù)
SPTFF技術(shù)是切向流過(guò)濾技術(shù)的一種運(yùn)用，區(qū)別于常規(guī)TFF的循環(huán)運(yùn)行，SPTFF中，料液?jiǎn)未瓮ㄟ^(guò)超濾膜，沒(méi)有循環(huán)的過(guò)程。

 

同時(shí)SPTFF技術(shù)采用了非常低的流速，提高轉(zhuǎn)化率從而達(dá)到蛋白的目標(biāo)濃度。SPTFF技術(shù)也簡(jiǎn)化了超濾系統(tǒng)配置和簡(jiǎn)化了操作。由于比較低的進(jìn)口流速，泵、罐、管路等配置降低，更小的系統(tǒng)循環(huán)體積和滯留體積，提高了可達(dá)到的最終濃度，并提升了產(chǎn)品收率；進(jìn)口流速減小，高濃度下也不會(huì)造成高進(jìn)口壓力報(bào)警。

SPTFF技術(shù)中，物料只經(jīng)過(guò)一次泵，減少了剪切力，在高濃度條件下，減輕了對(duì)蛋白質(zhì)量的影響，大大提高了蛋白的穩(wěn)定性，減少了多聚體的產(chǎn)生。更為便利的是，使用現(xiàn)有的膜包和夾具就能實(shí)現(xiàn)SPTFF。

近年來(lái)，高濃度抗體制劑因其治療潛力與易于對(duì)患者給藥而備受關(guān)注。然而，這些產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)一直在制造、穩(wěn)定性、分析和管理層面存在挑戰(zhàn)。只有通過(guò)穩(wěn)健的制造工藝與配方開(kāi)發(fā)才能解決這些挑戰(zhàn)，最終才能實(shí)現(xiàn)可商業(yè)化的高濃度抗體產(chǎn)品。